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基于蛋白质作用靶点筛选的中药新药研究
·时间:2011/11/23      ·点击:4224

基于蛋白质作用靶点筛选的中药新药研究

宁夏医药行业协会整理

    如何从传统中药中发现有效组分,通过配伍优化,设计出化学组成与作用机制相对明确的现代中药,是当前中药创新所面临的重要课题。由于中药制剂多为复方,有效部位或有效成分难以确定,因此从传统的化学成分角度研究中药存在不足。而蛋白质组学的诞生与发展,为研究蛋白质表达和功能变化提供了强有力的技术支持,使人们可以从系统的角度了解药物在蛋白质水平上对机体的作用。已有许多研究者开始借助蛋白质组学技术发现中药的作用靶点、分析有效部位或有效成分,并取得了一定的研究成果。 
                      蛋白质组学主要研究技术在中药新药研究中的应用 
    随着高分辨率的双向凝胶电泳(2-DE)分离及质谱分析等蛋白质研究技术的突破,蛋白质组学在中药靶标发现领域得到了广泛应用。差异蛋白质组分析是筛选中药作用靶点的一种有效手段,已大量应用于中药新药研究。2-DE结合激光解吸-飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)和多维液相色谱-质谱联用技术(MLC/MS)是目前应用最广泛的差异蛋白质组分析方法。通过差异蛋白质组分析了解中药作用前后蛋白质表达的差异,以及中药作用过程中蛋白质表达的时序变化,可以从分子水平筛选中药的蛋白质作用靶点。 
    近年来,越来越多学者采用差异蛋白质组分析技术寻找疾病的治疗靶点。中国中医科学院中药研究所唐氏中药研究中心的周军等人,运用2-DE技术分析大鼠给予桂枝汤后其下丘脑组织蛋白质组变化,发现14个蛋白表达产生差异;贵阳医学院蒋红梅等研究了益生注射液对缺氧损伤血管内皮细胞的?;ぷ饔?,发现了8个显著变化的蛋白点;第一军医大学钟小兰等分离肝郁证模型大鼠组和正常对照组大鼠血清蛋白质,获得差异表达的蛋白,然后利用MALDI-TOF-MS和数据库鉴定差异表达蛋白质,发现9个涉及免疫、神经内分泌和营养物质代谢方面的差异表达蛋白点;中南大学湘雅医院中西医结合研究所李炜等鉴定比较了甲亢肝阳上亢证模型组和正常组肾上腺中的蛋白质,发现模型组中33个表达上调和6个表达下调的蛋白,从中筛选出6种可以作为早期诊断甲亢肝阳上亢证标志物的蛋白。 
                              中药蛋白质作用靶点筛选的主要研究内容 
    中药蛋白质作用靶点筛选的主要研究内容包括样品制备、蛋白质组分析、数据分析和数据解释四部分。 
    样本制备过程包括生理/病理模型的建立、给药、样本收集、蛋白提取纯化等步骤。蛋白质组分析是蛋白质组学研究的核心内容,其基本原理都是利用等电点和分子量差异将不同的蛋白质点分离,以便对分离纯化后的蛋白进行质谱鉴定。蛋白质组分析的原始实验数据海量、复杂,需要加工、存储、检索与分析,才能解释其中蕴含的生物意义。因此,蛋白质组数拆的分析处理技术,主要包括2-DE图像分析、质谱数据滤噪与数据库查询、蛋白质相互作用网络的构建及蛋白质 
    结构与功能大规模分析与预测等研究内容。数据解释包括运用蛋白质印迹等蛋白定量分析手段、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)等基因表达分析技术及其他分子生物学技术验证蛋白质组分析结果。通常来说,蛋白质组分析结果只能提供蛋白水平上的表达差异,必须通过补充实验阐明在某些作用途径或信号通路上基因和蛋白表达的变化,明确中药的作用靶点。

                           基于蛋白质作用靶点筛选的中药新药研究 
    在蛋白质组技术蓬勃发展的后基因组时代,中外学者们都期待利用这一研究方法为中药新药的研制开辟新的局面。 
    山东中医药大学郭平等采用蛋白质组学方法,测定芍药苷对正常人骨髓成纤维样细胞系(HFCL)周期及蛋白质表达的影响,发现芍药苷能作用于HFCL多个靶点,促进细胞结构蛋白合成和分子伴侣表达,促进HFCL增殖、能量代谢,抑制凋亡,间接发挥补血作用。蕃蓣皂苷被认为对成髓细胞非白血性白血病细胞HL-60有明显的毒性作用,香港大学的研究者们发现,经蕃蓣皂苷处理的HL-60中大量与线粒体相关的蛋白发生明显改变,提示线粒体很可能是蕃蓣皂苷作用的主要靶点,线粒体的功能研究也证实了蕃蓣皂苷确实能诱导线粒体相关的细胞凋亡。广州中医药大学临床药理所董燕等对NIH小鼠经腹腔注射羊红细胞致敏后,以苍耳子水煎剂灌胃治疗,结果发现致敏红细胞(SRBC)可引起小鼠脾淋巴细胞中35个蛋白质表达变化,而以苍耳子水煎剂给药可使其中25个蛋白得到逆转。军事医学科学院放射医学研究所马增春等用蛋白质组学技术考察复方丹参片对冠心病患者血浆蛋白的影响,发现病人血浆与健康人对照相比有3个蛋白下调,6个上调,通过给药使这些改变的蛋白质水平皆有所恢复。经质谱鉴定,升高的蛋白质有免疫球蛋白、纤维蛋白原、粒酶,降低的有细胞表面糖蛋白,再通过对这些蛋白质已知功能的分析,说明复方丹参片可能通过抑制单核细胞黏附、平滑肌细胞增殖和迁移、减轻炎症而治疗冠状动脉粥样硬化。 
    蛋白质组学作为当前药学研究领域一种欣欣向荣的研究技术,正好具有和中医药体系相似的系统性和整体性的特点。然而,现有中药蛋白质组研究中还存在不足,不仅所使用技术的鉴定分析能力未达到最佳,而且缺乏深入的数据分析与进一步的验证,此外还缺乏对方剂作用下蛋白质组变化的时序研究。因此,在以蛋白质靶点为基础进行中药新药的研究开发中,首先要建立起稳定可靠的蛋白质组学研究技术平台,其次要避免陷入传统化学药物研究开发的思路误区。要以整体理念与辨证论治为特色的中医药理论作为指导思想,结合现代化方法和技术进行中药新药开发。通过中药和相关动物模型进行整体的血药浓度及血清药理学的研究,结合蛋白质靶点筛选的研究,分析筛选中药有关的有效成分和药物的作用机制,借助计算机技术和药物虚拟筛选,提高活性化合物发现的概率,是目前和今后一段时间解决中药新药研发高成本低回报的最佳技术路径。         

                                                                                        2011年11月23日

 
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